揭秘干细胞四大功能：（四）抗凋亡

众所周知，人类的寿命是存在极限的！我们可以尽可能地延缓衰老，延长寿命，但并不能做到青春永驻，长生不老。

“物竞天择，适者生存”，达尔文的“进化理论”（Evolutionary Theory），在“衰老”领域，同样适用：人之所以会衰老（Ageing），是因为人类基因中设定了我们衰老的程序——凋亡（Apoptosis），等待一个时机到达，细胞会启动这个程序来主动毁灭，淘汰自己。

凋亡是衰老的结果，而衰老是细胞已经丧失了进一步的分裂、再生能力，即将成为身体的负担。因此，干细胞抗凋亡的作用，不仅仅可以维持自己的“永生”能力，拥有更多的机会以“种子细胞”的身份补充老化、死亡的细胞，更能够通过旁分泌效应，分泌因子阻止成熟的功能细胞过早、过快地启动衰老的程序。

那么，我们体内终末分化的成熟细胞，为什么只具有有限的分裂能力？为什么会启动凋亡？而不能像干细胞那样，拥有无限的自我复制、更新能力呢？

这要从人类寿命的秘密——端粒（Telomere）说起。

“海夫利克极限——端粒”

2009年诺贝尔生理学或医学奖获得者，伊丽莎白·布莱克曾经说过，生命就是“活在刀刃上”。早在1984年，她就发现了人类染色体（DNA）的一些小部分“冗余”——端粒。

△ 伊丽莎白·布莱克 2009年诺贝尔生理学或医学得主

端粒的存在，是为了保护染色体（DNA）的遗传信息，常常出现在染色体（DNA）末端的一段重复双链片段。细胞正常复制分裂的时候，这个重复片段就会被剪切掉一小段，达到牺牲自己来保护染色体（DNA）的目的（如下图所示）。

△ 衰老的过程与端粒缩短有关

端粒就像是鞋带的塑料帽保护鞋带一样，维持着染色体的稳定。理论上，如果端粒足够长，就可以永生保护染色体不会缩短，“长生不老”就能成为可能。但是，正常人的端粒长度大约在8000-10000bp（碱基）范围内，每分裂一次大约会丢失50-100bp，最终端粒就会“消耗殆尽”。

△ 细胞每次复制后，端粒都会缩短

而没有了端粒的保护，染色体就像失去塑料帽的鞋带一样，会散掉，细胞也会启动凋亡程序。可以说，端粒像“生命时钟”一样，记录着生命的长度。因为一个细胞平均可以分裂50次左右，细胞每次分裂的周期大约为2.4年，美国科学家海夫利克根据这个数字，推断人类的极限寿命为120岁（50*2.4=120），这就是“海夫利克极限”（Hefliker limit）。

维持端粒长度就可以突破“海夫利克极限”，实现理论上的“长生不老”。

干细胞抗自身凋亡——端粒酶

在人体内，某些细胞类型能够在一定程度上，突破“海夫利克限制”，抗凋亡实现“永生”，比如干细胞，比如造血细胞。这是因为在这些细胞中，发现了具有活性的，特殊的逆转录酶，端粒酶（Telomerase）。但在其他终末分化的成熟细胞中，端粒酶的活性却被抑制。

在细胞每次复制后，端粒酶可以不断添加端粒的丢失部分，保持端粒稳定、基因完整性、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力。端粒酶在维持端粒长度的时候，内部也同时有一个制动系统，以确保正确的端粒DNA重复序列的合成。

如下图所示，这种内在制动是指，端粒酶合成端粒依靠的RNA模板末端含有“GGTTAG”序列（终止密码子），可以停止DNA合成。当端粒酶重新开始下一次DNA合成时，该暂停信号仍然有效并限制了DNA的合成[1]。端粒酶的存在，能够修补DNA复制的缺陷，让端粒不会因为细胞分裂而损耗，使得细胞分裂的次数增加，凋亡延后。

端粒酶是干细胞拥有“永生”能力的重要一环，端粒酶使得干细胞能够抗自身凋亡，能够更好地作为“种子细胞”，服务其他成熟功能细胞，及时代替、更新衰老的细胞，延缓整个机体走向衰老的过程。

那么，干细胞突破自身的“海夫利克极限”，就代表了干细胞抗凋亡的全部作用吗？

还不够，因为“海夫利克极限”是建立在正常的程序性端粒缩短上，而事实上，端粒还会遭受环境污染、不良生活习惯、精神压力以及疾病等内稳态失衡因素引起的随机性端粒缩短，加速人类衰老。

虽然人体内终末分化的成熟细胞并不具有活性端粒酶，不能改变它们的程序性端粒缩短问题，但是干细胞却能够影响其随机性端粒缩短的问题，抑制成熟细胞的凋亡，从而维持成熟细胞的端粒长度，达到延缓衰老的目的。

干细胞抗其它细胞凋亡——旁分泌

虽然，在医学上，衰老是没有具体指标的。但是我们会有关于衰老的具体感悟：一个是皮肤，一个是状态。

皮肤光滑、紧致、细腻，少细纹、少色素，自然被称赞年轻。或者，你比以前更有力气了，爬楼不喘气，你比以前更不想睡觉了，也会被称赞为年轻。现在，我们知道了，这些感悟的本身是源于，我们的细胞端粒更稳定了，细胞分裂的次数更多了，新陈代谢更旺盛了等。

而干细胞除了具有端粒酶，维持无限的自我复制、多潜能分化能力外，还具有强大的旁分泌效应，能够分泌一些生长因子，如VEGF、EGF、FGF、TGF-b、HGF、IGF、PDGF、抗纤维化的因子等；分泌一些白介素，如IL-6、IL-12、IL-14，和白血病抑制因子（LIF）、粒细胞集落刺激因子（C-CSF）等造血功能必需的细胞因子等；分泌一些趋化因子，如SDF、MIP、MCP-1等。通过促进血管再生与血管稳定，提升皮肤成纤维细胞的弹性，促进神经系统微环境的稳定，免疫调节等，多因素、全方位地维护细胞生存内稳态的平衡。

另一方面，干细胞还能够分泌一些抑制凋亡因子，比如VEGF165、FGF-2、HGF等，参与抗凋亡的过程：比如通过上调Bcl-2基因（抗凋亡基因）表达，抑制“线粒体途径”端粒变短导致凋亡过程[2]；比如通过抑制Fas、FasL基因（凋亡基因）表达，减少凋亡的发生；比如通过激活PI3K/Akt通路，抑制了缺血性细胞p53介导的端粒变短凋亡过程[3]。